Imunoterapija

Što je Imunoterapija?

Imunoterapija je nova, obećavajuća terapija za pacijente koji boluju od raka krvi. Njen razvitak temelji se na konceptu da imunološke stanice i njihovi produkti protutijela, mogu biti < programirani > da uoče i ubiju stanice raka. Terapija monoklonalnim protutijelima (Monoclonal antibody therapy), infuzija donorskih limfocita (Donor lymphocyte infusion), terapija cijepljenjem (Vacine therapy) i stimulacija imunoloških stanica citokinima (Immune Cell-stimulating Cytokine therapy) su vrste imunoterapije koje se trenutno proučavaju, da bi se utvrdila njihova učinkovitost u borbi protiv raka krvi.

Istraživači misle da bi imunoterapija mogla biti manje toksična za pacijente od kemoterapije ili radioterapije, koje djeluju na principu da uništavaju kancerogene stanice, ali uništavaju i zdrave stanice. Najveći izazov istraživača je naučiti što više o razlikama u strukturi i funkciji između zdravih i kancerogenih stanica, na temelju tih razlika imunoterapijom uništiti samo kanceroge stanice, dok bi zdrave stanice bile pošteđene.

Kako funkcionira imunološki sistem?

Imunološki sistem pomaže organizmu tako što ga štiti od infektivnih čimbenika, kao što su bakterije, virusi i gljivice. Ta zaštita se sastoji od mreže stanica koje međusobno surađuju da bi identificirale i strane stanice, koje se normalno ne nalaze u organizmu.

Postoje dvije glavne grane imunološkog sistema: prirođena imunost (innate immunity) i stečena imunost (adaptive immunity). Prirođena imunost predstavlja primitivniji oblik, razvojno gledano, čine je brojne stanice kao što su neutrofili, prirodne ubilačke stanice (NK stanice), dendritičke stanice, makrofagi itd., koji prepoznaju stranu stanicu u tijelu i ubijaju je. Stanice koje pripadaju stečenoj imunosti (T i B limfociti) prepoznaju određeni antigen s površine stanice strane tijelu i oni limfociti koji su specifični za baš taj antigen se umnažaju i bore protiv napadača. Stanice stečene imunosti imaju i sposobnost pamćenja, tj. stanice pri ponovnom susretu s određenim antigenom reagiraju burnije i brže nego prvi put.

U imunoterapiji bitna je stečena imunost budući da je bitno ciljano uništiti tumorske stanice koje se malo razlikuju od normalnih stanica tijela (budući da potječu od njih), no ipak pokazuju drukčije antigene na površini koje mogu biti metom terapije. U stečenoj imunosti bitne su tri vrste stanica:

B limfociti ili B stanice

  • B stanice su specijalizirane da prepoznaju oznake na površini stranih stanica koje se nazivaju antigeni, 
  • B stanice sazrijevaju u plazma stanice koje izlučuju protutijela, tj. proteine koji prepoznaju i izoliraju strane stanice. 
  • svaka B stanica proizvodi jedno specifično antitijelo, koje prepoznaje jednu specifičnu staničnu oznaku ili antigen. To antitijelo je potrebno i za druge bijele stanice koje se zovu neutrofili (neutrophils) i monociti (monocytes) da bi prepoznali i uništili strane stanice

T stanice i stanice ubojica tj. NK stanica (natural killer cells) 

  • T stanice imaju nekoliko funkcija, one pomažu B stanicama u proizvodnji protutijela, a također identificiraju i ubijaju strane stanice direktno, 
  • NK stanice su druga vrsta limfocita, one uništavaju strane stanice tako što se < > na stranu stanicu i direktno na njih ispuštaju snažne spojeve koji unište membranu stanice, 
  • za razliku od T stanica, NK stanice mogu uništiti stranu stanicu bez prepoznavanja specifičnog antigena (one pripadaju prirođenoj imunosti).

Dendritičke stanice, koje pomažu T stanicama (cells derived from marrow that assist T cells). 

  • da bi T stanica odgovorila na antigen, dendritičke stanice prvo obrade antigen te prezentiraju specifični dio antigena T stanici, što rezultira aktivacijom T stanice.

Tumor nastaje tako da najčešće dođe do promjene na razini DNK u jednoj stanici. Većinu takvih promjena stanični mehanizmi prepoznaju i < > tijekom podjele stanice, ili ako ne mogu popraviti, pokrene se mehanizam za samouništenje stanice. Ukoliko stanični mehanizmi zataje, postoji mogućnost da imunološki sustav prepozna stanicu kao stranu i uništi je. To će se dogoditi samo ako ta promijenjena stanica ima na površini antigen različit od onih koje nose zdrave stanice. Također znamo da rak umanjuje imunološku spremnost organizma, odnosno može izbjeći prepoznavanje antigena koji on nosi kao stranih, što je još jedan faktor koji utječe na to da imunološki sistem ne može prepoznati stanice raka kao strane stanice.

Neki rakovi krvi, kao što je limfom, češće se pojavljuju kod ljudi čiji je imunološki sistem oslabljen zbog bolesti (AIDS) ili dugotrajnih terapija lijekovima. No međutim i kod puno zdravih ljudi, kod kojih stanice imunološkog sustava funkcioniraju normalno, događaju se promjene u strukturi DNK, i to izmakne < > i preraste u tumor.

Koje sve vrste imunoterapija se primnjenjuju kod rakova krvi?

Postoji nekoliko različitih vrsta imunoterapije koje se primjenjuju:

  • Monoklonalna protutijela (Monoclonal antibodies). Monoklonalna protutijela su proteini koji se proizvode u laboratorijima u terapeutske svrhe. Napravljene su da detektiraju i unište stanice, prepoznavajući specifičnu strukturu oznake na površini stanice, tj. antigen. Svako monoklonalno antitijelo prepoznaje specifični antigen na kancerogenoj stanici. Monoklonalna protutijela se dijele na:
  • gola (naked), ona na koja nije vezan nikakav lijek ili radioaktivna tvar,
  • radiooznačene (radiolabeled), tj. monoklonalna protutijela koja su vezana na radioaktivnu tvar koja uništava kancerogenu stanicu,
  • monoklonalna tijela vezana za neradioaktivne kemijske tvari ili toksine (Monoclonal antibodies attached to non-radioactive chemicals or toxins).

Terapija monoklonalnim protutijelima je poznata kao i pasivna imunoterapija. To je suprotno aktivnoj imunoterapiji u kojoj vlastiti imunološki sistem reagira na strane stanice proizvodnjom antigena.

Terapija monoklonalnim protutijelima primjenjuje se intravenski u bolnici. Može trajati i do nekoliko sati, a pacijente nadgleda stručno osoblje zbog mogućih nuspojava.

Odobrena trerapije monoklonalnim protutijelima su:

  • Rituximab (Rituxan) za B stanice non-Hodgkinovog limfoma.
  • Alemtuzumab (Campath) za B stanice kronične limfocitne leukemije (CLL).
  • Tositumomab (Bexxar) za B stanice non-Hodgkinovog limfoma
  • Y ibriumomab tiuxetan (Zevalin) za B stanice non-Hodgkinovog limfoma
  • Gemtuzumab ozogamicin (mylotarg) za akutnu mijeloidnu leukemiju (AML)

Trenutno se testiraju:

  • Bevacizumab za kroničnu mijeloidnu leukemiju (CML) i akutnu mijeloidnu leukemiju (AML)
  • Immunotoxin BLL22 za leukemiju vlasastih stanica
  • Protutijelo BC8 za akutnu leukmiju i mijelodisplastični sindrom
  • Epratuzumab i Yepratuzumab za B stanice non-Hodgkinovog limfoma

Neke popratne pojave koje se mogu pojaviti prilikom korištenja terapije monoklonalnim protutijelima su: groznica, povišena temperatura, umor, glavobolja, vrtoglavica, nedostatak daha, pad krvnog tlaka, reakcija preosjetljivosti, nepravilni otkucaji srca ili bolovi u prsima.

Infuzija donorskih limfocita (Donor lymphocyte infusion)

Infuzija doniranih limfocita je oblik imunoterapije koji se primjenjuje kod kronične mijeloidne leukemije (CML) i kod mlađih pacijenata oboljelih od mijeloma nakon alogene transplatacije koštane srži, često kao terapijska opcija kod relapsa bolesti.

Uspjeh alogenog presađivanja koštane srži dijelom ovisi i o intenzivnoj kemoradioterapiji koja prethodi presađivanju. Svrha te kemoradioteraije je da tretira rak i da spriječi imunološki sistem da odbaci donirane stanice. Također uspjeh ovisi i o učinku doniranih limfocita da napadnu stanice raka krvi.

Infuzijom donorskih stanica, imuni sustav pacijenta se rekonstruira. Donor i pacijent imaju veoma slično, ali ne isto tkivo, a donorski limfociti mogu prepoznati manju razliku u histokompatibilnosti antigena na stanicama raka i definirati ih kao metu za napad.

Kod infuzije doniranih limfocita limfociti iz zdravih stanica donora skupljaju se, potom se infuzijom daju pacijentu odmah ili se čuvaju na vrlo niskim teperaturama. Skupljnje limfocita i infuzija pacijentu daju se u bolnici.

Postoji potencijalni rizik kod infuzije donorskih stanica, a to je GVHD (graft versus host disease). GVHD se događa kao rezultat napada donorskih limfocita (graft) na stanice pacijenta (host). Kod GVHD-a najčešće nastradaju koža, jetra i probavni trakt. Reakcija može biti minimalna ili ozbiljna, a dijelom je uzrokuje nekompatibilnost donora i pacijenta.

Ne-mijeloablativna transplatacija (Non-myeloablative trasplatation)

Kod ne-mijeloablativne transplatacije, čini se da je najveći učinak terapije u tome da donorski limfociti napadaju pacijentove stanice raka, što vodi u remisiju. Ovaj se naziva GVM učinak (Graft versus malignancy effect). On se ne pojavljuje prilikom autologne transplatacije (kod koje se koriste vlastite matične stanice) i sigenične transplatacije (koja koristi stanice identičnog blizanca). U tim slučajevima donorske imune stanice ne prepoznaju stanice raka i ne uništavaju ih.

Prilikom ne-mijeloablativne transplatacije, pacijentima se daje kemoterapija blagog ili srednjeg intenziteta prije alogene transplatacije koštane srži. Imunosupresivni lijekovi se daju u visokim dozama da spriječe odbacivanje doniranih stanica. Ukoliko se donirane stanice održe, postepeno, tijekom mjeseci, postaju dominantne u pacijentovoj krvi i imunom sustavu.

Ukoliko se to ne dogodi, primjenjuje se infuzija donorskih limfocita kako bi se pospješila promjena matičnih stanica iz pacijentovih u donorske.

Najjači učinak GVM-a prilikom ne-mijeloablativne transplatacije postiže se u pacijenata oboljelih od kronične mijeloidne leukemije (CML). Pacijenti oboljeli od drugih malignih bolesti krvi također dobro reagiraju, ali ne u tolikoj mjeri. Rezultati ne-mijeloablativne transplatacije pokazali su da bi ona mogla biti dobar terapijski izbor za starije pacijente i oni sa slabim srcem. Međutim, dobre i loše posljedice ove terapije još nisu do kraja ustanovljene. Jedan od glavnih rizika je GVHD (graft versus host disease).

Terapija cjepivom (Vaccine therapy)

Terapija cjepivom, također znana kao i aktivna imunoterapija, obećavajući je novi pristup poticanju stanice imunog sustava da uoče stanice raka. Za razliku od uobičajenog cjepiva, cilj ovakve terapije cjepivom nije spriječiti bolest, nego tretirati postojeću bolest. Trenutno se testira nekoliko terapija cjepivom, no još uvijek nisu odobrene za liječenje malignih oboljenja krvi.

Terapija cjepivom temelji se na pokušaju da se tumorske stanice učine vidljivima imunološkom sustavu i da ih isti prepozna kao strane.

Postoji dva pristupa u razvoju terapije cjepivom. Prvi, koji se primjenjuje kod limfoma, cjepivo se proizvede od tumorskih stanica pacijenta. Kako bi dobili dovoljno stanica, potrebno je dobiti tumorsko tkivo biopsijom. < > cjepivo koje sadrži specifičan tumorski protein, obrađuje se u laboratoriju. Obično treba nekoliko mjeseci da se proizvede cjepivo, no trenutno se istražuju metode kojima bi se taj postupak mogao ubrzati.

Drugi pristup ne zahtijeva biopsiju. Proizvodi se cjepivo koje nosi antigene koji su zajednički određenom tipu malignosti, te se može koristiti kod bilo kojeg pacijenta koji boluje od tog tipa malignosti. Npr. cjepivo napravljeno protiv kronične mijeloidne leukemije (CML), može koristiti bilo koji pacijent obolio od CML-a. Kod ovog pristupa cjepivo nije personalizirano.

Cjepivo se obično ubrizgava injekcijom. Često se uz cjepivo, pacijentima daje i tvar za pojačavanje imuniteta, Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). GM-CSF pomaže u stimulaciji dendritičkih stanica.

Većina pacijenata, koja je primala terapiju cjepivom, osjetili su crvenilo i otečenost kože na mjestu uboda; također i vrućicu, bolove u kostima i zglobovima te simptome slične prehladi. Svi ovi simptomi pojavljivali su se i do par dana nakon injekcije. Također su moguće i alergijske reakcije.

Stimulacija imunoloških stanica citokinima (Immune cell-stimulating cytokines)

Citokini su prirodno proizvedene biološke tvari koje reguliraju intenzitet i trajanje imunološke reakcije. Citokini isto tako koordiniraju komunikacijom između stanica. Postoji mnogo vrsta citokina, uključujući i faktore za stimulaciju rasta i interleukine, neki od njih se mogu proizvesti i u laboratoriju. Oni se koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.

Citokini koji se koriste u imunoterapiji su:

  • Inferferoni (interferons), kao što je interferon a
  • Interleukini (interleukins), kao što je IL-2
  • Colony stimulating factors, kao što je GM-CSF ili sargramostim (leukin, prokin) za proizvodnju bijelih stanica.

Interferon a je protein koji proizvode limfociti i druge stanice imunog sustava. On usporava dijeljenje kancerogenih stanica. Velike doze interferona a djeluju kao kemoterapeutski agenti, blokiraju rast kancerogenih stanica. Odobreni su za liječenje kronične mijeloidne leukemije (CML) i leukemije vlasastih stanica. Također se primjenjuju u liječenju mijeloma i non-Hodkinovog limfoma. Popratne pojave mogu biti: vrućica, bolovi u mišićima, simtomi slični prehladi, gubitak kilograma, premorenost, također gubitak kose, depresija, srčani udar…Ovakvi simptomi nisu česti, ali ako se pojave, onda se terapija prekida.

Intereleukini su proteini koje proizvode leukociti, ali i druge stanice, da bi aktivirali druge limfocite kao što su citotoksične T stanice i NK stanice. Primjena jednog interleukina, IL-2 se istražuje u liječenju pacijenata oboljelih od limfoma, leukemije i mijeloma.

Colony stimulating factor, znan i kao faktor rasta, stimulira rast i sazrijevanje mladih krvnih stanica.

Znanstvenici i liječnici trenutno zajedno surađuju kako bi utvrdili sljedeće: koji pacijenti dobro reagiraju na imunoterapiju, koliko dugo imunoterapija treba trajati i koje kombinacije su prikladne za kojeg pacijenta. Istraživanja se trenutno provode, a uskoro ćemo moći odgovoriti na ova pitanja.

Izvori: 
http://www.leukaemia.com/leukaemia-foundation/resources/pdf/UL_Croatian.pdf.
http://www.lls.org
http://www.acor.org
http://www.childrensoncologygroup.org
http://dccps.nci.nih.gov/ocs
http://www.leukemia-lymphoma.org 
http://training.seer.cancer.gov/

Prevela: Tanja Tibinac
Medicinski obradila: dr.med. Nadira Duraković
Lektorirala: Zrinka Jurčević

HULL Info

Hrvatska udruga leukemija i limfomi
Trg hrvatskih velikana 2/ll
10 000 Zagreb
Tel/Fax: 01 4873 561
Mob: 091 4873 561
E-mail: udruga.hull.zagreb@gmail.com
IBAN HR 36 2340 0091 1100 4711 4

Kontakt

Dražen Vincek – predsjednik
Telefon / Fax: +385 1 4873 561
Mobitel: +385 91 4873 561

Tajnica: Mobitel: 091 48 73 561

Sponzori

Novartis Oncology
Janssen
Roche
Genzyme
Celgene
Takeda
Amgen